康方生物Akeso
脑挪动瑕瑜小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的辽阔挪动并发症之一，预后极差且患者常陪同神经系统功能谢绝，严重影响生活质料，临床上有广阔未被餍足的颐养需求。在刚扫尾的2026年欧洲肺癌大会（ELCC）上，中山大学肿瘤防治中心张力教练和好意思国MD安德森癌症中心乐秀宁教练等繁多国际肺癌群众参与的HARMONi参议公布了颅内疗效的探索性分析罢了，激勉学界闲居温雅。HARMONi参议是一项天下多中心、赶快、双盲的Ⅲ期临床参议，对比了依沃西（PD-1/VEGF双抗）+化疗和抚慰剂+化疗在EGFR-TKI颐养进展的NSCLC疗效与安全性。本次ELCC公布的罢了显现，不管基线是否存在脑挪动，颐养依沃西均可带来更长的颅内PFS获益，且颅内脑挪动积累发生率更低。引东说念主瞩观点是，依沃西通过其稀薄的“靶免一体”机制展现出刚劲的“脑保护”价值，针对基线无脑挪动的患者，依沃西组12个月的脑挪动积累发生率贬抑在3.2%的极低水平（比对照组发生率减少了2/3），权贵减慢并减少了颅内新发挪动灶的产生[1]。本文将系统解读HARMONi系列参议颅内疗效，并真切探讨依沃西在颐养和珍视肺癌脑挪动的上风以及“脑保护”的机制和临床价值。
HARMONi参议探索性分析发现
依沃西完毕脑挪动“颐养+珍视”双重获益
脑挪动在NSCLC中发生率高且预后极差。流行病学数据显现，10%-20%的NSCLC患者在初诊时即吞并脑挪动，而在疾病程度中，高达40%的患者会进展为脑挪动[2，3]，尤其是EGFR突变阳性NSCLC患者发生脑挪动的风险权贵增高，随EGFR-TKI颐养发生率可达约70%[4]。脑挪动是NSCLC寂然的负面预后身分，一朝发生脑挪动，仅接纳姑息颐养的中位总活命（OS）时刻仅约2个月；即使接纳放疗，其中位OS也仅蔓延至7.6个月傍边[2，3]
HARMONi参议共纳入438例三代EGFR-TKI进展后的EGFR突变NSCLC患者，其中基线伴脑挪动者108例（每组各54例）。ELCC公布的罢了显现[1]，依沃西颐养组在基线伴有脑挪动东说念主群的颅内mPFS达到10.1个月，而对照组为6.5个月，HR=0.53(0.33-0.84)，P=0.0068。在基线无脑挪动东说念主群中，依沃西颐养组的中位颅内PFS达15.7个月，也权贵优于对照组的11.6个月，HR=0.72(0.55-0.94）。
1HARMONi参议基线伴或不伴脑挪动颅内PFS罢了
更令东说念主惊喜的是，依沃西颐养组在6个月和12个月的脑挪动积累发生率均权贵低于对照组。在基线伴脑挪动东说念主群中，依沃西颐养化疗组6个月和12个月的颅内进展积累发生率差别为6.1%和10.4%，而对照组则高达30.4%和35.7%（P=0.0007）。在基线无脑挪动东说念主群中，依沃西组的6个月和12个月的脑挪动积累发生率差别仅为2.5%和3.2%，对照组则为8.1%和9.5%（P=0.0136）[1]。这证明对于基线无脑挪动的患者接纳依沃西颐养化疗颐养的脑挪动积累发生率比对照组减少了2/3，在依沃西颐养1年时，仅有3.2%患者发生脑挪动。这种互异充分证明了依沃西在颐养和珍视脑挪动上的上风，依沃西可能具有“脑保护”的作用机制以裁汰脑挪动的风险。
2HARMONi参议基线伴或不伴脑挪动患者的颅内进展积累发生率
HARMONi-A与HARMONi-2参议均标明
依沃西有更强的颅内疗效
HARMONi-A参议是张力教练牵头的一项在中国东说念主群开展的赶快、双盲、抚慰剂对照的Ⅲ期临床检会，一样纳入EGFR-TKIs颐养后进展的晚期非鳞NSCLC患者。参议共入组322例患者，其中基线伴脑挪动者72例（依沃西组35例，抚慰剂组37例）[5]。在ITT东说念主群中，依沃西组的mPFS为7.1个月（vs对照组4.8个月），HR：0.46；mOS为16.8个月（vs对照组14.1个月），HR：0.74；其中脑挪动亚组PFS和OS的HR值差别为0.40和0.61[6]。依沃西颐养化疗颐养EGFR-TKI进展的NSCLC均取得PFS和OS权贵获益。
HARMONi-A参议脑挪动亚组分析一样显现[7]，在基线伴脑挪动东说念主群中，依沃西颐养化疗组的颅内PFS达8.4个月，对照组仅5.4个月（HR=0.33，P=0.005），6个月颅内PFS率差别为83.7%和42.9%。这意味着，依沃西颐养化疗可将脑挪动患者的颅内进展风险裁汰了67%，6个月的颅内无进展活命率翻了一倍！
HARMONi-A参议与HARMONi参议两相印证，奠定了依沃西给EGFR-TKI进展后脑挪动患者带来的权贵获益。
3HARMONi-A参议ITT东说念主群颅内PFS罢了
4HARMONi-A参议基线伴脑挪动东说念主群颅内PFS罢了
除了HARMONi和HARMONi-A参议中看到的依沃西对于EGFR阳性东说念主群脑挪动的隆起疗效，HARMONi-2参议在驱动基因阴性NSCLC中的罢了也标明：依沃西单药脑挪动亚组的PFS为8.0个月，而帕博利珠单抗为5.0个月，HR=0.55。这证明依沃西相较于传统PD-1单抗（帕博利珠单抗）在颐养脑挪动方面也有更强获益趋势，不错裁汰疾病进展或物化风险45%[8]，进一步夯实了依沃西在颐养NSCLC脑挪动患者中的上风地位。
基于优秀的数据，依沃西已获取《肺癌脑挪动中国颐养指南（2026版）》保举，用于EGFR-TKI耐药后的非鳞状NSCLC脑挪动患者[9]。此外，《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑挪动临床诊疗指南（2025版）》也指出，对靶向颐养耐药的EGFR突变NSCLC脑挪动患者，可研讨依沃西颐养化疗（保举）[10]。为临床大夫提供了明确的循证依据。
为什么依沃西能在NSCLC脑挪动东说念主群取得如斯隆起的获益，且能权贵裁汰脑挪动的发生风险。这需要从机制上真切探讨。
脑挪动的发生机制：VEGF与血脑障蔽
脑挪动的形成是一个多本事、高度复杂的生物学经由，波及肿瘤细胞从原发灶零散、侵入血液轮回、穿越血脑障蔽、在脑微环境中定植并增殖。正常的脑组织领有血脑障蔽（BBB)，这是一种由脑微血管内皮细胞通过密致颐养卵白（如Claudin-5、Occludin）和粘附颐养卵白（如VE-cadherin）组成的病笃防护结构，严格设施血液中大分子物资和免疫细胞参加脑本体，从而防守脑内微环境踏实。但是，在肿瘤脑挪动经由中，挪动性肿瘤细胞或脑部微环境分泌的血管内皮滋长因子（VEGF）可激活内皮细胞名义的VEGFR-2，通过Src激酶介导的密致颐养卵白磷酸化和内吞作用，并经由Rho/ROCK通路迷惑细胞骨架松开，导致血脑障蔽通透性加多，为肿瘤细胞跨内皮转移参加脑本体提供了“契机”。这也奠定了依沃西在颐养基线脑挪动患者和裁汰或减慢脑挪动的潜在机制上风。此前贝伐珠单抗已获批了脑胶质瘤的二线颐养。
依沃西“靶免一体”机制有用贬抑脑挪动
并权贵裁汰脑挪动风险
依沃西颐养脑挪动的作用机制
依沃西是天下首创的PD-1/VEGF双抗，稀薄的对称四价结构将PD-1和VEGF如胶投漆，在体内能进展抗PD-1和抗VEGF的高效协同作用。一方面依沃西的PD-1部分能通过阻断PD-1/PD-L1通路，湮灭肿瘤微环境对T细胞的扼制，在外周激活T细胞，被激活的T细胞概况主动穿越受损的血脑障蔽参加脑本体，或通过眉目丛和脑膜淋巴管参加脑脊液从而进展抗肿瘤作用[11]。但脑挪动灶的免疫微环境常处于扼制状况，导致脑挪动瘤中CD8+T细胞处于耗竭状况，大大设施了疗效。而这恰是依沃西另一端抗VEGF的用武之地，抗VEGF能使肿瘤血管正常化、改善免疫微环境，从而为抗PD-1端湮灭扼制的T细胞提供最好“战场”环境，提高了对脑挪动灶的作用。同期抗VEGF还能缓解脑部水肿，改善神经功能。综上，米兰体育依沃西的靶免一体，高效协同机制让其在颐养肿瘤脑挪动中进展出更强疗效。
5依沃西作用机制
依沃西的脑保护作用机制
竖立“保护罩”，防守血脑障蔽完竣性：肿瘤细胞分泌的VEGF-A与脑微血管内皮细胞名义的VEGFR-2受体联结后会激活Src激酶介导的磷酸化和内吞作用，获胜唐突密致颐养卵白（血脑障蔽的结构基础）。同期通过Rho/ROCK通路松开细胞骨架，物感性地拉开细胞颐养。这使得血脑障蔽从“锁紧”状况变为“漏开”状况，为肿瘤细胞脑挪动掀开了终南捷径。依沃西的抗VEGF作用概况竖立血脑障蔽[12]。
阻断向脑部挪动的“导航信号”：VEGF自己等于一个强效的趋化因子，VEGF信号通路不错上调肿瘤细胞名义某些趋化因子受体（如CXCR4）的抒发。这些受体与脑组织中高抒发的配体（如CXCL12）相互作用，形成一种“导航”信号，提醒肿瘤细胞向脑部定向转移。依沃西的抗VEGF作用不错干扰这一趋化信号，裁汰肿瘤细胞向脑部转移的成果[13]。
裁汰肿瘤细胞黏附。VEGF信号通路不错上调肿瘤细胞名义整合素（如αvβ3、α5β1）的抒发和活性。高抒发的整合素使肿瘤细胞更容易粘附到脑微血管内皮细胞和血脑障蔽上，促进跨内皮转移参加脑本体[14]。
依沃西靶免一体的机制概况裁汰和减慢脑挪动发生的同期，高效杀伤肿瘤细胞和使肿瘤血管“正常化”，最大程度从起源贬抑VEGF的过高抒发，裁汰了脑挪动的发生风险。这亦然依沃西与传统PD-1单抗或ADC类药物权贵互异化的地方。
6VEGF参与细胞间粘附的卵白首生改换，陪同血脑障蔽（BBB）向血-肿瘤障蔽（BTB）的革新[15]
转头与瞻望
脑挪动弥远瑕瑜小细胞肺癌（NSCLC）临床诊疗中难以逾越的“瓶颈”。它不仅是患者活命获益的寂然负面预后身分，更陪同严重的神经系统后遗症——领路谢绝、知晓功能受损、癫痫及颅内高压，导致患者生活质料（QoL）发生断崖式恶化。从卫生经济学维度考量，密集的影像学随访、放疗搅扰及复杂的入院不休，形成了广阔的医疗资源浮滥与社会经济包袱。因此，探索一种既能高效打消颅内既有病灶，又能阻断新发挪动的系统性“脑保护”策略，已成为肺癌精确颐养的核心攻关场地。
依沃西行动天下首创的PD-1/VEGF双特异性抗体，凭借“靶免一体”的高效协同机制，在NSCLC脑挪动领域完毕了从“被迫颐养”向“系统性脑保护”的颐养范式尽头。临床参议证据，对于基线伴脑挪动的患者，依沃西可权贵蔓延颅内PFS，裁汰颅内进展风险；对于基线无脑挪动的患者，依沃西通过竖立血脑障蔽并阻断肿瘤趋化信号，展现出非凡的“脑保护”价值，可权贵裁汰颅内进展积累发生率，权贵减慢脑挪动发生，颅内进展发生率防守在3%的低水平[1]。因此，临床上对于EGFR-TKI经治东说念主群的全程颐养策略中，依沃西决议应趁早介入，能最大程度贬抑并裁汰脑挪动风险、权贵蔓延总活命期。对于驱动基因阴性晚期NSCLC的一线颐养，在患者体能状况和免疫功能尚佳的早期阶段选择依沃西决议也能进展更大抗肿瘤作用，并凭借其“脑保护”特质有用裁汰远期脑挪动风险。依沃西决议的临床哄骗，标记着NSCLC颐养持重参加了“主动脑保护”的新时间，为患者完毕历久颅内踏实与生活质料获益的更高质料长活命点亮了朝阳。
参考文件：
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转载自：医学界肿瘤频说念
对于康方生物
康方生物（9926.HK）是一家集参议、开拓、坐褥及营业化天下首创或同类最好翻腾达物新药于一体的率先企业。自2012年竖立以来，公司弥远以患者为中心，以临床价值为导向，打造了稀薄的端对端康方全场地新药参议开拓平台，成立了以Tetrabody双抗/多抗技巧、Dual-ShieldADC、Dual-LockTCE、Tissue-SmartsiRNA、细胞颐养及Flex-NanomRNA等技巧为核心的研发翻新体系，国际化法度的GMP坐褥体系和运作形式先进的营业化体系，成为了在天下领域内具有竞争力的生物医药翻新公司。
公司已开拓了50个以上用于颐养肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等首要疾病的翻新候选药物，27个新药已参加临床（包括15个双抗/多抗/双抗ADC），7个新药已在营业化销售，2个新药4个符合症的上市央求处于审评审批阶段。
康方生物是天下迄今惟一领有2个肿瘤免疫双抗新药的制药公司：
2022年6月，公司天下首创的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利获批上市，是天下首个获批的肿瘤免疫颐养双抗新药，亦然中国第一个双特异性抗体新药。现在卡度尼利一线颐养胃癌、一线颐养宫颈癌和颐养复发/挪动性宫颈癌的符合症已获批，12个注册性/III期临床正在开展。
2024年5月，公司天下首创的PD-1/VEGF双抗新药依沃西获批上市，用于EGFR-TKI颐养进展的局部晚期或挪动性nsq-NSCLC，成为天下首个获批的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制双抗新药。同期，依沃西在与天下“药王”帕博利珠单抗的赶快、双盲、对照一线颐养PD-L1阳性NSCLC的“头怨家”III期临床参议中获取权贵阳性罢了，依沃西可裁汰患者疾病进展/物化风险达49%，依沃西成为天下首个在头怨家III期临床参议中解释疗效权贵优于“药王”帕博利珠单抗的药物。基于该参议罢了，依沃西该项符合症于2025年4月获批上市，成为一线肺癌颐养新的法度颐养决议，为患者提供全新更优的“去化疗”取舍。现在依沃西有15项注册性/III期临床已开展/运行，包括5项国际多中心注册性III期临床参议。
2024年12月，卡度尼利和依沃西均通过医保谈判被纳入国度新版医保目次。2025年12月，除派安普利新获批的一线肝细胞癌符合症，康方生物5个自主营业化自研新药的其余一齐获批符合症均已纳入国度医保目次。
此外，基于公司在肿瘤免疫双抗领域取得的天下率先上风，公司正全力鼓舞IO2.0+ADC2.0天下策略，构建“跨代”式国际竞争上风。现在，公司自主研发的首个双抗ADC药物Trop2/Nectin4ADC（AK146D1）、新一代Her3ADC（AK138D1）颐养卡度尼利和依沃西颐养实体瘤II期临床参议正在开展。此前，该组合疗法I期临床已获好意思国FDA和中国NMPA批准开展。后续一系列自研新一代ADC/双抗ADC也将接踵参加临床开拓阶段。这将助力公司居品组合在天下领域内成立“跨代”式的竞争策略上风。
国际市集开拓是康方生物核心发展策略，继2015年开中国先河将自主研发的CTLA-4单抗权力许可给默沙东公司之后，2022年12月，公司再次创造中国记载，以50亿好意思金+2位数百分比销售提成的决议，将依沃西部分外洋权力许可给好意思国Summit公司，该合作创下了彼时中国新药对外许可的最高交游金额记载。此外，派安普利单抗颐养鼻咽癌的两项符合症于2025年4月获取好意思国食物药品监督不休局（FDA）批准上市。
公司自身免疫关系疾病及核心神经系统疾病颐养领域也已全面参加营业化发展阶段：伊努西单抗(PCSK9)颐养高胆固醇血症两项符合症获批销售；依若奇单抗(IL-12/IL-23)颐养中重度斑块状银屑病成东说念主患者符合症获批上市销售；此外，古莫奇单抗(IL-17)和曼多奇单抗(IL-4R)多项III期临床参议见效，正处于上市审评阶段。公司各领域居品协同效应和策略组协力进一步进步。
康方生物盼望通过高效及破碎性的研发翻新，开拓国际首创及同类药物最好疗法的新药，为天下患者提供更优疾病措置决议，成为天下率先的生物制药企业。
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